《科学》：活着不容易……人到中年，可能一半食管细胞已经突变了

药明康德/报道

如果要按国家给全世界的癌症发病率做一个排名，榜单前列的都是欧美发达国家，甚至包括了丹麦、挪威、冰岛等普通百姓印象里无比健康的“北欧国家”。而中国的癌症发病率大概排在70位左右，远没有大家想得那么高。

这一点可能有些违背常识，但当我们了解癌症的主要风险因素后，一切就很好理解了。原来，年龄与癌症的发病息息相关，远比空气质量和饮食安全来得重要。学术经纬之前分享的一篇文章中也提到，“无论男女，当超过55岁以后，癌症发病率就开始指数性地上升”。

昨天，发表在顶尖学术期刊《科学》上的一篇论文为这个结论做了最好的注脚。英国著名的Wellcome Sanger研究所发现，随着年龄增长，体细胞突变的积累速度超出了我们的想象。人到中年，表面健康的食管细胞里，充满了和癌症相关的突变……

无法避免的宿命

我们知道，随着细胞分裂，DNA就会得到一次复制。但这个复制过程并不是完美无缺的，每次复制，都可能会出现一些错误。日积月累，DNA里的突变也就多了起来。研究人员们在论文开头指出，大部分突变其实都不会影响细胞的行为。但在某些情况下，一些关键基因会发生突变，给细胞带来生长上的优势。随着时间的推移，这些优势会积少成多，让突变细胞的数量大幅增加。而这些突变细胞，可能是癌症和其他一些疾病的根源。

▲随着细胞分裂，突变难以避免（图片来源：By LadyofHats (Own work. The cells are extracted from:) [Public domain], via Wikimedia Commons）

尽管这些突变对人类健康举足轻重，但限于技术瓶颈，我们一直不了解这些突变的积累速度有多快，影响的基因又有多少。直到基因测序技术在这些年的进一步发展，才让我们拥有了对少数细胞进行测序，寻找其中突变的能力。

在2015年，同样发表于《科学》杂志上的一篇论文对四名中年人的皮肤细胞进行了大规模的测序，发现高达四分之一的皮肤细胞带有致癌突变！但由于皮肤日常受到了紫外线的照射，研究人员们无法确定这些突变来自环境的诱导，还是自发的积累。于是在这项研究里，科学家们决定研究食管的表皮细胞。首先，它处于身体内部，外界环境的影响能降到最低；其次，它们世代更替的速度非常快，是很好的研究对象；第三，我们知道，这些细胞的突变会诱发癌症。

我们找到了哪些突变？

在这项研究中，科学家们从9名健康捐赠者（20岁到75岁）处获得了食管上皮细胞的样本，并对其进行了测序分析。“在显微镜下，这些组织看起来完全正常。它们来自健康的个体，他们没有任何癌症的迹象。”本研究的通讯作者之一Phil Jones教授说道。

▲年龄越大，突变越多（图片来源：参考资料[1]）

但基因深度测序结果却揭示了平和表象下的汹涌暗流。在844个样本中，研究人员们找到了将近9000个遗传信息编码上的突变（coding mutation），其中近7000个突变为独立事件。当把这些突变与个体进行联系时，研究人员们观察到，随着年龄的增长，这些样本中的基因突变数量果然呈上升趋势——平均来看，20多岁的年轻人，每个食管细胞里大概有数百个突变。这一数字在70多岁的老年人里，猛增到了2000多个……

那究竟是哪些基因出现了突变呢？进一步分析找到了最常发生突变的14条基因，它们均会给食管细胞带来生长上的优势，让这些突变更容易一代一代传递下去。不幸的是，这14条基因中，至少有11条是食管癌的潜在驱动因子。其中就包括了NOTCH1，NOTCH3，以及TP53基因。

▲最常突变的14条基因（图片来源：参考资料[1]）

“在进行了遗传学分析后，看到突变充斥着健康食管细胞，我们感到非常震惊，” Phil Jones教授补充道：“我们发现当人们到了中年时，带有突变的细胞比正常细胞还要多！”

这项研究有啥意义？

从一些基因突变来看，我们很有可能要重新定义某些基因在癌症发病中的作用。举例来说，人们发现一种叫做NOTCH1的基因，在普通细胞里的突变数，要远高于在癌细胞里的突变数。这条基因和细胞分裂有关。过去，人们对癌症患者的样本进行测序，发现这条基因存在突变后，很容易认为它是导致癌症的元凶之一。但通过对细胞类型的细分，研究人员们观察到的这一结果表明，普通细胞里之所以有那么多NOTCH1基因突变，很有可能是因为它们起到了预防癌变的作用。这刷新了我们的认知。

此外，这项研究也揭示了对于健康组织进行测序的重要性。癌症在出现症状时，背后的病因早就存在了很多年。了解健康组织何时出现这些突变，在人生的哪一个阶段要开始加大筛查力度，将指导未来我们对癌症的早期诊疗。

本文题图来自Pixabay（https://pixabay.com/en/anemone-red-red-anemone-blossom-2470416/）

参考资料：

[1] Iñigo Martincorena et al., (2018), Somatic mutant clones colonize the human esophagus with age, Science, DOI: 10.1126/science.aau3879

[2] Mutant cells colonize our tissues over our lifetime, Retrieved October 19, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-10/wtsi-mcc101718.php

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